骨质疏松症与阿尔茨海默病的关系

2/29/2024

骨质疏松症与阿尔茨海默病都是老年病，且都是女性发病率明显高于男性发病率。人们自然会联想到它们之间可能有某些关系。骨质疏松症与阿尔茨海默病之间的关系的确是一个热门的研究领域，很多研究想阐明这两种疾病之间的潜在联系和共同途径。不少的研究表明，它们的联系可能不仅仅是衰老因素。

除衰老这一共同风险因素外，其他的共同风险因素还有遗传易感性、生活方式因素和可能的荷尔蒙变化。这种重叠表明，导致一种疾病的过程可能会影响另一种疾病的发展。一些研究表明，这两种疾病背后的病理生理机制有重叠，比如炎症和氧化应激是阿尔茨海默病和骨质疏松症发展的关键因素。在阿尔茨海默病患者大脑中积累的淀粉样蛋白-β肽在骨质疏松症患者的骨组织中也存在，这表明这两种疾病可能存在一写共同的病理途径。钙在骨骼健康和神经元功能中都起至关重要的作用。钙稳态失调是阿尔茨海默病的一个众所周知的特征，也与骨质疏松症的病理学有关，因此钙调节紊乱也可能将这两种疾病联系起来。维生素 D 和雌激素对大脑和骨骼健康都有保护作用。维生素 D 缺乏和雌激素水平下降（绝经后）与骨质疏松症和阿尔茨海默病的风险增加都有关。这种联系提示了骨密度损失和认知能力下降之间潜在的在荷尔蒙和营养层面的相互作用。另外，大家都知道，身体活动对骨骼健康和认知功能都有好处。运动可以延缓骨质疏松症的发作，还可以降低患阿尔茨海默病的风险，这表明针对一种疾病的生活方式干预可能对另一种疾病产生积极影响。

最近有南京鼓楼医院的研究人员发表在顶尖期刊自然-代谢上的一篇题为“骨细胞来源的硬化蛋白在衰老和阿尔茨海默病进展过程中损害认知功能”（见引用文献）的文章揭示了这两种疾病之间一种更直接的联系：骨质疏松导致一种叫骨硬化蛋白的物质更多地分泌到血液中，并进入大脑，在大脑中可能直接参与阿尔茨海默病的病理过程。骨硬化蛋白是一种骨细胞衍生的 Wnt-β-catenin (连环蛋白)信号拮抗剂，血液中骨硬化蛋白的浓度随着年龄的增长而增加，骨硬化蛋白能抑制成骨细胞生成。由于 Wnt-β-catenin 信号传导在保护记忆中起作用，南京鼓楼医院的研究人员推测骨细胞来源的骨硬化蛋白可能会到大脑中发生作用，影响认知功能。他们发现骨细胞来源的骨硬化蛋白的确可以穿过老年小鼠的血脑屏障，在那里失调 Wnt-β-连环蛋白信号传导。他们通过功能获得性和功能丧失性动物实验证明，异常升高的骨细胞来源的骨硬化蛋白会损害雌性或雄性老年小鼠的突触可塑性和记忆力。突触可塑性是指神经元接受刺激后产生变化的能力，与记忆的形成直接相关。进一步的机制研究表明，骨硬化蛋白通过β-连环蛋白-β-分泌酶 1 （BACE1） 信号传导增加淀粉样蛋白 β （Aβ） 的产生，表明骨硬化蛋白在 阿尔茨海默病 中的功能作用，因为Aβ在大脑中的堆积是阿尔茨海默病的重要病理因素。因此，这项研究表明骨细胞来源的骨硬化蛋白介导的骨骼与大脑之间的这种联系，可能在未来作为开发针对 阿尔茨海默病 的治疗的靶点。

这项研究显然具有很重要的临床价值。就拿中国一个国家来说，骨质疏松发病率在40岁以上男性中的患病率为5.0-6.46%，女性中为20.6—29.13%；在70岁以上男性中国中的患病率为12—21%，女性则为51%—67％。但所有骨质疏松（很多导致了骨折）患者接受抗骨质疏松治疗的比例只有0.3%—1.4%。2020年发表于《柳叶刀公共卫生》上的数据显示，中国60岁以上老年人患有老年痴呆的比例大约6.0%，其中大部分为阿尔兹海默病（3.9%）；全国有约1507万老年痴呆患者，其中阿尔茨海默病患者约983万。如果南京鼓楼医院的这项研究得到进一步证实，也就是说，骨质疏松会直接增加阿尔茨海默病的风险，那么及时有效地预防与治疗骨质疏松的意义就不仅仅是维护骨骼健康减少骨质风险了，而且对预防与延缓阿尔茨海默病有积极作用。另外，对骨质疏松且血液中骨硬化蛋白浓度升高的病人，减少血液中骨硬化蛋白，阻止其进入大脑，或阻断其在大脑中起作用，都可能成为减轻阿尔茨海默病风险的有效措施。

引用文献：Shi, T., Shen, S., Shi, Y. et al. Osteocyte-derived sclerostin impairs cognitive function during ageing and Alzheimer’s disease progression. Nat Metab (2024). https://doi.org/10.1038/s42255-024-00989-x