开发天然化合物大黄素作为钙化性主动脉瓣疾病的新型疗法(NIH R41HL172481)
钙化性主动脉瓣病 （CAVD） 是一种常见的进行性心脏病，可表现为从主动脉瓣硬化到主动脉瓣狭窄等不同程度的病变，其特征是主动脉瓣钙化伴瓣叶功能受损。CAVD 影响了 25% 的 65 岁以上人口和约 50% 的 85 岁以上人口。目前，CAVD 的标准治疗是手术瓣膜置换术。目前尚没有经FDA 批准的用于治疗 CAVD 的药物。 异常的转化生长因子 β （TGFβ） 信号在 CAVD 的发病机制中起关键作用。
我们开发了显示异常 TGFβ 信号传导的细胞培养模型和小鼠模型，可用于开发预防和治疗 CAVD 的药物。使用这些模型，我们发现天然化合物大黄素可以在体外阻断瓣膜间质细胞钙化的进展，并减轻小鼠主动脉瓣钙化。在这个 STTR 1 期项目中，我们将检验大黄素能否通过抑制异常的 TGFβ 信号传导而阻断甚至逆转CAVD 的进展。这些研究将使我们能够收集数据，以便向 FDA 提交研究性新药 （IND） 申请。
开发一种新方法来递送 N-乙酰半胱氨酸用于治疗 阿尔茨海默病(NIH R41AG087769)
经过数十年的深入研究和药物开发努力，阿尔茨海默病 （AD） 仍然没有治愈方法或非常有效的治疗方法。AD的研究主要集中在大脑中的 Aβ 斑块和 tau 蛋白形成的神经原纤维缠结上。然而，近年来，越来越明显的是 AD的发展是 Aβ 斑块、tau 蛋白形成的神经原纤维缠结和小胶质细胞功能障碍诱导的毒性的共同结果。
Nacetylcysteine （NAC） 是氨基酸半胱氨酸的衍生物; 它对 AD 的潜在治疗作用已被研究，主要是由于其抗氧化和抗炎活性，特别是它对小胶质细胞的有益作用。然而，NAC 无法穿透 血脑屏障（BBB） 而充分到达大脑。为了发掘 NAC 作为 AD 治疗的潜力，我们开发了一种特异性地导向大脑的 NAC 递送系统 （TN-NAC）。我们的初步数据表明，在 一种AD小鼠模型中，TN-NAC 可以有效穿过 BBB，淬灭升高的 ROS，减弱小胶质细胞的激活，减少 Aβ 负荷，消除大脑中的衰老细胞，提高动物在行为测试中的表现。基于这些令人兴奋的数据，在这项 I 期 STTR 研究中，我们将测试开发 TN-NAC 作为 AD 疗法的可行性。
逆转巨噬细胞适应不良以治疗细菌性败血症 (NIH R41AI174362)
细菌性败血症是一种可能危及生命的严重疾病，在当人体对细菌的反应损害自身组织和器官时发生。 它可能导致休克、多器官衰竭和死亡。 越来越多的证据显示，脓毒症是一个双相过程，包括：1）早期高能量需求的过度炎症状态，可导致炎症休克；2）对抗氧化损伤时造成的低能量供应的免疫抑制状态，促进免疫代谢麻痹。 这两个阶段是无缝连接的，甚至同时发生。 这使得脓毒症的治疗变得极其困难。许多疗法，例如皮质类固醇抗炎剂，往往会使病情更恶化。
我们正在开发一种细菌性败血症新疗法； 它是一种小分子合成化合物，称为JX06。 JX06 通过阻断一种名为丙酮酸脱氢酶激酶 1 (PDHK1) 的蛋白质发挥作用。 PDHK1参与巨噬细胞葡萄糖代谢和炎症； 阻断它可以帮助减少炎症并防止细胞死亡。 在这个由美国国立过敏与传染病研究所（NIAID）资助的STTR项目中，我们将1）确定JX06在体外培养的原代小鼠和人类细胞以及小鼠体内的毒性，并研究其在小鼠体内的药代动力学； 2) 使用小鼠盲肠结扎穿刺 (CLP) 脓毒症模型研究 JX06 在不同小鼠品系中的有效性。
开发天然化合物大黄素用来治疗酒精性心肌病 （NIH UT1AA030690）
酗酒是一个普遍存在的问题，会损害身体的许多脏器，包括心脏。 长期饮酒后可能会出现一种称为酒精性心肌病 (ACM) 的疾病，导致心力衰竭。 ACM 的特点是心肌衰弱和心室扩大。 目前，还没有药物被正式批准用以 治疗ACM。
AcePre 的研究人员正在开发天然化合物大黄素用于 ACM 的预防与治疗。 大黄素具有多种有益作用，包括减少炎症和预防纤维化（过度组织疤痕）。 我们发现大黄素可以抑制转化生长因子β（TGFβ）信号通路，该通路参与心肌纤维化的发生。 我们还观察到，大黄素可以保护心肌细胞免受酒精引起的损伤，并减少小鼠模型中心肌的纤维化。 在国立酒精滥用和中毒研究所 (NIAAA) 的资助下，我们正进一步研究大黄素在 ACM 小鼠、大鼠和猪模型中的安全性和有效性。
用于阿尔茨海默病治疗的多功能纳米酶的开发 (NIH R41AG081124)
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，是导致痴呆症的最常见原因，痴呆症是记忆丧失和认知能力下降的总称。 它以 Alois Alzheimer 博士的名字命名，他于 1906 年首次描述了这种疾病。该疾病的特征是在大脑神经元中形成淀粉样蛋白斑（一种称为 β-淀粉样蛋白的异常蛋白团）和神经原纤维缠结（tau 蛋白的聚集体），以及神经元之间连接的丧失。 AD 的病因很大程度上尚不清楚，人们认为大脑中的炎症和氧化应激是其发病机制之一。 目前这种疾病无法治愈。 现有药物，包括最常用的药物 Aricept 和最近批准的药物 Leqembi 只能稍微减轻症状或减缓疾病的进展。 迫切需要更有效的药物。
我们 AcePre 的研究人员正在开发一种新的 AD 治疗方法。 我们使用一种具有脑靶向特性的新型纳米粒子（称为 T-CeNP）来输送具有抗炎和抗氧化功能的氧化铈。 我们期望T-CeNP能够有效地进入大脑，在大脑中发挥其强大的抗炎和抗氧化活性，从而减少β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白聚集。 在国立老化研究所 (NIA) 的这项小企业项目资助下，我们将使用 AD 小鼠模型测试 T-CeNP 的安全性和有效性。
使用新型天然化合物 Sparstolonin B 治疗细菌性败血症(NIH R41AI157378)
败血症是由微生物感染引起的，其中细菌是最常见的罪魁祸首。病原体相关分子模式 (PAMP)，例如脂多糖 (LPS)，可激活先天免疫细胞和组织驻留细胞。 其中一些激活的免疫细胞，例如巨噬细胞，会吞噬并杀死入侵的微生物。虽然这些活化的巨噬细胞可以发挥作用，例如杀死微生物和限制感染，但它们也可以通过分泌过量的细胞因子和氧化分子来引起非常强烈的炎症反应，从而导致组织损伤。
这些受损组织释放内源性损伤相关分子模式 (DAMP)，作用于 Toll 样受体 (TLR)，进一步加剧免疫细胞和组织驻留细胞的炎症反应。这会导致多器官损伤并最终导致死亡。细菌性败血症病理学的快速演变和复杂性使其极其难以治疗。我们早先分离出了一种名为 Sparstolonin B (SsnB) 的新化合物，并将其定性为 TLR2/4 拮抗剂。 它可有效地抑制炎症反应。在这些发现的基础上，我们的长期目标是将 SsnB 开发为细菌性败血症的新型治疗药物。
用于卵巢癌治疗的新型多聚体-金属纳米复合物 (R41CA254500)
卵巢癌是妇科恶性肿瘤死亡的首要原因。大多数卵巢癌患者被诊断时已是转移性卵巢癌，这种晚期疾病的 5 年生存率低于 28%。 卵巢癌的主要治疗方法是手术与辅助化疗相结合。不幸的是，这些化疗的严重副作用损害了患者的生存质量，导致患者依从性差，并且由于固有和获得性耐药性，复发率很高。因此，迫切需要开发新的安全有效的治疗策略。
我们开发了一种新型pH和氧化还原电位双响应聚合物，聚[(2-(吡啶-2-基二硫基)-co-[聚(乙二醇)]](PDA-PEG)，它可以在细胞内降解。这种聚合物系统作为药物载体，显着提高了癌细胞杀伤效果，并有可能降低所承载化疗药物的脱靶毒性。更令人兴奋的是，后续研究发现，PDA-PEG与铜离子的结合，被称为聚合物金属纳米复合物（PMC）在不负载任何化疗药物的情况下，也可以有效杀死多种癌细胞，包括耐药卵巢癌细胞。重要的是，PMC表现出优异的癌细胞选择性杀伤能力。基于这些先进的技术和令人兴奋的体外和体内结果，我们的目标是最终将 PDA-PEG/Cu PMC 开发成一种安全有效的新型卵巢癌或其他恶性肿瘤治疗药物。
开发槲皮素用于治疗肌肉萎缩性疾病 (NIH R43AT011171)
恶液质是指非有意的体重减轻，导致身体机能下降、治疗耐受性降低和死亡率增加。 它常见于慢性疾病和相关治疗。 肿瘤化疗后常出现恶液质。 此外，与恶液质相关的瘦肌肉损失会降低病人对化疗的耐受性。 目前，尚无有效的恶液质疗法。
槲皮素是一种天然多酚，存在于各种水果和蔬菜中，因其抗炎特性和增加线粒体生成的能力而受到认可。 我们已经报道，槲皮素可以减少癌症引起的恶液质，减少与化疗相关的身体疲劳，通过增加线粒体的生成来提高身体机能，并减少许多疾病模型中的炎症。我们的长期目标是将槲皮素与化疗方案结合起来，以减少化疗的副作用，从而提高治疗效果和患者的生活质量。
大黄素作为辅助治疗以降低5氟尿嘧啶的毒性(NIH R41AT009964)
5氟尿嘧啶（5FU）多年来一直是结直肠癌（CRC）的首选化疗药物。 然而，其非选择性导致的造血和胃肠道毒性仍然阻碍了其临床应用，导致疲劳、食欲不振和腹泻等副作用。 鉴于炎症与 5FU 相关毒性有关，减轻炎症可能会最大程度地减少抗癌药物相关毒性、优化癌症治疗剂量并改善临床结果。 因此，寻找降低 5FU 毒性的策略对于防止治疗中断或剂量下调至关重要。
大黄素是一种存在于多种中草药中的天然蒽醌衍生物，具抑制 NF-κB 激活并减轻炎症的作用。我们发现大黄素是一种有效的抗炎剂，直接作用于NF-κB，能有效减少肿瘤发生，能消除5FU化疗引起的肠道炎症和粘膜炎，并能减轻与化疗相关的其他副作用。我们还观察到，大黄素在其有效剂量下不会产生明显副作用。该项目的长期目标是将大黄素开发成一种化疗辅助性治疗药物。